Мучимый своими секретами, Питер понимает, что его отношения со всеми, кто ему дорог, в опасности или заходят в тупик. Его любовь к Мэри Джейн становится еще сильнее, обостряемая порывом Питера раскрыть ей свой секрет и признаться в любви. Дружба с Гарри осложняется горечью молодого Осборна по умершему отцу и всё большим желанием отомстить Человеку-Пауку.

Даже любимая тетушка Мэй, у которой были нелегкие времена после смерти дяди Бена, начинает что-то подозревать насчет своего племянника. Жизнь Питера становится еще более сложной, когда он сталкивается с новым суперзлодеем — доктором Отто Октавиусом. Питер должен использовать все свои суперспособности, чтобы одолеть этого жестокого безумца с восемью конечностями…